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Die "Operation Outcome" soll aufgelöst werden, wodurch die genetisch modifizierten Geheimagenten dem Tod geweiht sind. Doch Agent Aaron Cross und Ärztin Stephanie Snyder nehmen den Kampf gegen die CIA auf.

Es ist einige Zeit vergangen, seit das geheime CIA-Agentenprogramm durch Jason Bourne an die Öffentlichkeit gelangte ist und für großen Wirbel sorgte. Für alle Verantwortlichen heißt es deshalb jetzt erst einmal: richtig aufräumen, denn was mit Bourne passierte, soll und darf sich unter keinen Umständen wiederholen. Die „Operation Outcome“, die eigentlich noch mehr hoch ausgebildete Agenten mit speziellen Fähigkeiten hervorbringen sollte, muss verschwinden – und zwar so schnell wie möglich. Kurzerhand werden die nichtsahnenden Agenten inhaftiert, anschließend einer nach dem anderen eliminiert. Die Ärztin Stephanie Snyder (Rachel Weisz), die an diesem geheimen Projekt mitgearbeitet hat, ist schockiert, als sie von den neuen Plänen ihrer Vorgesetzten erfährt. Sie versucht alles in ihrer Macht Stehende, um den Menschen zu helfen, die von ihrer Rolle als Superagenten nichts wissen. Einer von ihnen ist Aaron Cross (Jeremy Renner), der es schafft, mit Stephanie zu fliehen. Erst durch sie erfährt er, dass er Teil der "Operation Outcome" ist. Gemeinsam machen sie sich auf die Suche nach den anderen Agenten, um ihnen mitzuteilen, dass sie alle in großer Gefahr schweben. Doch das ist leichter gesagt als getan, denn schließlich gibt sich die CIA nicht so leicht geschlagen. Sie setzt Agent Eric Byer (Edward Norton) auf die beiden an. Damit beginnt ein Wettlauf gegen die Zeit im Kampf ums Überleben.